一、微生物限度超標原因分析

1.1 生產設備

經常使用的生產設備清洗不徹底，滅菌不充分，這些都會使生產的藥品受到污染。

1.2 生產工序

在藥品生產中，要經過配料、灌裝等許多個環節，會受到各種因素的影響，容易使藥品的質量發生改變。如濕度太大，易使微生物繁殖；滅菌方法不當，會使微生物限度檢查受到影響。

1.3 原輔料以及中藥材

中藥制劑多以生藥材粉制備。生藥材粉沒有經過消毒處理，所以在對微生物限度檢查過程中，常會出現不合格現象。

1.4 人員

生產操作人員在藥品生產過程中及微生物檢驗員在微生物檢查過程中，如果操作不當都有可能污染藥品，導致藥品微生物限度檢查不合格。

1.5 檢驗方法

微生物檢驗方法出現了錯誤導致無法得出直實的結果。

1.6 環境

藥品生產的潔凈區和藥品檢驗的微生物限度檢查室及操作臺的環境監測必須符合規定，環境監測的項目包括沉降菌檢測和懸浮粒子檢測等，如果有一項不合格，都有可能導致微生物限度檢查不合格。

二、藥品微生物超標預防整改措施

2.1 藥品生產的潔凈區和藥品檢驗的微生物限度檢查室，必須定期消毒，如采用臭氧滅菌等。潔凈室每次使用完畢清潔干凈，生產期間，每周臭氧消毒一次。對藥品的生產設備和檢驗設備每月交替使用0.2%新潔爾滅溶液和 75%乙醇溶液進行日常擦拭消毒。擦拭操作臺和墻壁的絲光毛巾不能混用，應嚴格分開。

2.2 控制制備時間，如提取時間、攪拌時間都不能太長，微生物限度檢驗時間也要控制在1h 之內，以防染菌。

2.3 制備含生藥材粉的藥品，應對生藥材粉先進行滅菌處理。采用紫外線照射法或高溫干燥法滅菌。

2.4 微生物檢驗員要確保檢測方法正確，使菌落計數結果真實可信。

2.5 藥品生產操作人員和檢驗人員要嚴格執行 GMP操作規程，上崗前進行培訓。

2.6 檢驗者每次操作前的消毒處理必須徹底，不留死角，對檢驗所用器具根據材料的性質進行相應的滅菌。每年對干熱滅菌法和濕熱滅菌法所使用的設備進行驗證，干熱滅菌法一般用電熱恒溫干燥箱滅菌，采用生物指示劑枯草芽孢桿菌孢子進行驗證;濕熱滅菌法一般用高壓蒸汽滅菌器滅菌，采用生物指示劑嗜熱脂肪桿菌孢子進行驗證。打開藥品包裝的工具，如剪刀等也應消毒，檢驗用的器具應清洗干凈，再滅菌，吸管放液時不得接觸液面，樣品必須放盡。這些環節都有可能污染藥品，導致實驗誤差，所以要根據具體情況建立科學的標準操作規程，正確熟練的掌握無菌操作。

2.7 化驗室無菌室的操作間內不應安裝下水道，照明燈應嵌在天花板內，室內墻壁應平整光滑，室內溫濕度、壓差和潔凈級別應準確無誤，凈化工作臺的潔凈度屬干B級，無菌室屬干 C級，定期檢測化驗室凈化工作臺、無菌室和車間潔凈區的沉降菌和懸浮粒子。還應每年一次連續三次進行沉降菌、懸浮粒子檢測，測試人員必須穿戴符合環境潔凈度的無菌服。靜態測試時，室內測試人員不得多于兩人。檢測結果不合格時不得使用，重新消毒，再次檢驗合格后，方可使用。

2.8 微生物檢驗必須要有標準菌株且生物學特征必須典型穩定，并對菌種的保存與管理制定標準操作規程，對菌種的購買、保存、領用、確認試驗以及銷毀進行詳細記錄。

2.9 現在培養基配制大多使用干粉培養基，使用方便，但極易吸潮，故需妥善保存，用后需將蓋蓋緊，并存放于陰涼、干燥處，保證培養基的質量，若出現結塊現象，請勿使用。新鮮配制的培養基應在2℃~25℃避光保存，但不得凍結，保存時間不得超過3周。每一批培養基均要進行適應性檢查試驗。為了避免因過度受熱造成培養基質量下降和微生物污染，固體培養基的再融化只允許一次。

2.10 高壓蒸汽滅菌法是最常用最有效的濕熱滅菌方法，要選擇合格的壓力蒸氣滅菌器，操作人員還必須了解高壓蒸汽滅菌器的原理并按標準操作規程操作，要注意排盡鍋內的冷空氣，否則雖然壓力達到，溫度卻達不到要求，滅菌就可能不徹底。每次滅菌時，都要用壓力蒸汽滅菌化學指示卡對滅菌效果進行監測，將化學指示卡放置于玻璃缸等容器內，以免影響對化學指示卡監測結果的測定。經過一個滅菌周期處理后，指示色塊顏色的深度達到或超過指示卡標準色塊的顏色，表示所達到的溫度和濕度持續時間已滿足滅菌所需條件應放入必要的監視指標。

2.11 菌落數計數時，當菌落生長小而密集時，極易發生誤差，應仔細觀察，要分清供試品顆粒、培養基沉淀物、氣泡，如肉眼看不清，可用放大鏡或顯微鏡直接觀察或挑取可疑物涂片鏡檢，也可以適當延長培養時間進一步觀察。

2.12 藥典規定菌落蔓延生長成片，不計其數。這是由干平皿濕度過大，使菌落葛延。

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