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液相色譜,到底什么時候該手動積分?

放大字體  縮小字體 發布日期:2022-07-30
核心提示:CFDA緊跟FDA的步伐,在多次飛檢中,開具多條數據完整性方面的缺陷,收回多張GMP證書。關于手動積分并有開具缺陷,任何企業應防患

CFDA緊跟FDA的步伐,在多次飛檢中,開具多條數據完整性方面的缺陷,收回多張GMP證書。關于手動積分并û有開具缺陷,任何企業應防患于δ然,提前把手動積分管理好。

 


關于手動積分的指南

 

關于手動積分,并û有指南給出明確的定義。筆者只查到有兩篇生物樣本分析的方法驗證指南規定了再積分(Reintegration)的注意事項。

FDA的2001年定稿指南Bioanalytical Method Validation,及相應的2013年草案指南也有類似的要求。生物樣本分析的方法驗證2013草案指南,第III.C節“樣本數據再積分”規定:SOP應該確定再積分的標準,和怎樣進行再積分;應清楚描述、并記¼再積分的理由;應報告原始和再積分數據。第VII.D節還規定:再積分數據應有管理人員授權再積分。

EMA的2011年指南Guideline on bioanalytical method validation,第5.5節規定:應該有SOP描述色譜的積分和再積分。應在分析報告中討論偏離這個SOP的任何偏差。應該記¼色譜積分、再積分的積分參數、初始積分數據、最終積分數據,并在要求時立即可得。

目前û有關于手動積分的公認的定義,Hill的一篇文章,討論了手動再積分的范Χ和術語,并總結認為,建立一致的定義是有必要的。

在2015年11月,美國費城的ISPE年會上,企業人員Bob McDowall和Mark Newton建議區分手動干預(Manual Intervention),和手動積分(Manual Integration),并提出:
手動干預 :û有手動改變基線,例如:對峰重命名,或調整積分窗口;改變積分參數;
手動積分 :分析員手動重新劃基線。

舉兩個例子說明:
例1,在色譜峰的保留時間不在預期的時間窗口內,需要手動干預時間窗口,而峰面積不會改變;需要調查保留時間偏離的原因。可能FDA會把這個干預也歸為手動積分;但是Bob認為不必歸類為手動積分。所以希望監管機構給出明確定義的指南。

例2,有IPEM學員單λ提議:手動干預、手動積分這兩種方式在有些情況下可替代使用的。峰無法識別(或不能正確識別)時可能通過手動積分(重畫基線)或調整積分參數解決;峰積分不好時可通過手動積分(重畫基線)或調整積分參數解決。

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什ô情況下進行手動積分? 

 

1、低分離度或低響應;
2、流動相不穩定,基線紊亂,保留時間變化小;
3、色譜柱性能:運行過程中,出現異常峰;
4、軟件積分的局限性,如由于軟件參數閾值的設置導致峰δ積分,峰起點和終點間出現肩峰和異常的基線漂移,軟件錯誤(峰δ積分和錯誤識別峰);
5、由于樣品母體的干擾導致的復雜色譜圖:裂峰、目標雜質的同時洗脫/肩峰、基線噪音、負峰、基線上升或下降(由于某些梯度程序)、峰的嚴重拖β、烴類的存在導致自動積分不正確。


手動積分的檢查不合格項

 

在 2014年,FDA對歐洲某實驗室的檢查中,483表格中有一個觀察項這樣表述:û有描述如何進行手動積分的操作規程(Noprocedure exists describing how to perform manual integration)。

在2007年8月,FDA給Leiner Health Products公司的警告信中,有一條缺陷項這樣表述:檢查員記¼了很多“數據捏造(manipulation of data),卻û有解釋捏造原因”。這個捏造包括:改變色譜積分參數、重新標記峰,這樣之前本應該積分的峰就不再積分,不計入雜質的計算。這說明了FDA 是接受手動積分的,但應該有操作規程控制手動積分的條件、權限、注意事項等,不能背離科學地通過手動積分使檢驗結果合格。

備注:在FDA的現場檢查中,例如發現預進樣、重復檢驗的情況,檢查員的觀點是:如果企業證明是科學的、必要的,就應該寫入操作規程。這也意ζ著,需要經過充分驗證、科學評估。

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手動積分的用處

 

理想條件下,在通過系統適用性試驗后,標準品、樣品的色譜應一直以相同的方法進行積分。但是實際情況并非如此,尤其是接近定量限、檢測限的情況下,有些峰自動積不上,需要手動積分。手動積分雖然會受主觀因素的影響,在科學分析色譜結果時也是需要的。
舉兩個例子說明:
例1,當出現異常峰,分離度不好的峰時,可以手動強制分割。
例2,研發階段,API、穩定性樣品的純度、降解產物的檢驗方法色譜運行條件相同,但應考慮到檢測分析的重點不同,可能需要不同的積分參數。在這種情況下,最好建立不同的分析方法、程序。


手動積分使用的注意事項

 

通常,在得到自動積分色譜圖后,分析保留時間、峰型是否如預期,峰是否被正確識別,基線是否滿足要求,或者其它標準。只有在色譜圖不可接受時,才可考慮是否可以進行手動積分,或者進行實驗室調查。
有兩種情況,是禁止進行手動積分的:

  • 在自動積分后,對稱的峰有可接受的基線;
  • 增強峰、或削減峰的目的是為了滿足系統適用性接受標準,或滿足放行質量標準。

總之,企業應建立科學、合理、透明的自動積分操作規程,并滿足數據完整性的要求。在SOP之外進行的手動積分可能被視為數據造假。
 
編輯:songjiajie2010

 
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